Sindrom CRIA, Penyakit Autoinflamasi Baru

Para ilmuwan dari Australia dan AS telah menemukan dan mengidentifikasi penyebab genetik dari penyakit autoinflamasi manusia yang sebelumnya tidak diketahui.

Para peneliti menentukan bahwa penyakit autoinflamasi, yang mereka namakan sindrom CRIA (pembelahan tahan RIPK1 yang diinduksi autoinflamasi), disebabkan oleh mutasi pada komponen kematian sel kritis yang disebut RIPK1.

Tim peneliti dipimpin oleh Dr. Najoua Lalaoui dan Profesor John Silke dari Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Australia, dan Dr. Steven Boyden, Dr. Hirotsugu Oda dan Dr. Dan Kastner dari National Research Genome Research Institute di National Institutes of Kesehatan (NIH), AS.

Dr. Lalaoui mengatakan tim peneliti telah mengidentifikasi penyakit autoinflamasi manusia yang baru dan mutasi terkait dalam molekul kematian sel kritis yang mendorong penyakit tersebut.

"Jalur kematian sel telah dikembangkan dalam serangkaian mekanisme yang mengatur sinyal inflamasi dan kematian sel, karena alternatifnya sangat berpotensi berbahaya," katanya. "Namun pada penyakit ini, mutasi pada RIPK1 mengatasi semua pemeriksaan dan keseimbangan normal yang ada, yang mengakibatkan kematian dan peradangan sel yang tidak terkendali."

Penyakit autoinflamasi disebabkan oleh aktivasi abnormal dari sistem kekebalan tubuh bawaan, yang mengarah ke episode berulang seperti demam dan peradangan yang dapat merusak organ-organ vital.

Dalam makalah tersebut, para peneliti menggambarkan pasien dari tiga keluarga dengan riwayat demam tinggi episodik dan pembengkakan kelenjar getah bening yang menyakitkan. Para pasien, yang didiagnosis dengan penyakit autoinflamasi baru (sindrom CRIA), memiliki sejumlah gejala peradangan lain yang dimulai sejak masa kanak-kanak dan berlanjut hingga usia dewasa.

Dr Boyden mengatakan, petunjuk pertama bahwa penyakit itu terkait dengan kematian sel adalah ketika mereka menggali ke dalam eksome pasien--bagian dari genom yang menyandikan semua protein dalam tubuh.

"Kami merangkai seluruh eksome dari setiap pasien dan menemukan mutasi unik dalam asam amino yang sama persis dengan RIPK1 di masing-masing dari tiga keluarga," kata Dr Boyden. "Ini luar biasa, seperti kilat yang menyerang tiga kali di tempat yang sama. Masing-masing dari tiga mutasi memiliki hasil yang sama--ia memblokir pembelahan RIPK1--yang menunjukkan betapa pentingnya pembelahan RIPK1 dalam mempertahankan fungsi normal sel."

Lalaoui mengatakan bahwa peneliti Walter dan Eliza Hall Institute mengkonfirmasi hubungan antara mutasi RIPK1 dan sindrom CRIA dalam model laboratorium. "Kami menunjukkan bahwa dengan mutasi di lokasi yang sama seperti pada sindrom CRIA, pasien memiliki peradangan yang sama," katanya.

Potensi untuk perawatan baru

Dan Kastner - secara luas dianggap sebagai 'bapak penyakit autoinflamasi' - mengatakan tim NIH telah merawat pasien sindrom CRIA dengan sejumlah obat anti-inflamasi, termasuk kortikosteroid dan biologik dosis tinggi. Meskipun beberapa pasien secara nyata membaik dengan penghambat interleukin-6, yang lain menanggapi dengan kurang baik.

"Memahami mekanisme molekuler di mana sindrom CRIA menyebabkan peradangan memberi peluang untuk memperbaiki akar masalahnya," kata Dr. Kastner.

Dr. Kastner mencatat bahwa penghambat RIPK1 yang tersedia, dapat memberikan pendekatan 'obat presisi' yang terfokus untuk merawat pasien.

"Inhibitor RIPK1 mungkin tepat seperti yang diperintahkan dokter untuk pasien ini. Penemuan sindrom CRIA juga menunjukkan kemungkinan peran RIPK1 dalam spektrum luas penyakit manusia, seperti kolitis, radang sendi, dan psoriasis."

Kematian sel dan penyakit

Beberapa laboratorium di Walter dan Eliza Hall Institute didedikasikan untuk mengatakan jalur rumit yang terkait dengan sel kematian. Penelitian kematian sel dimulai di Institute pada 1980-an, dengan penemuan bahwa mutasi pada protein Bcl-2 dapat menjaga sel kanker tetap hidup.

Profesor Silke telah mempelajari kematian sel selama lebih dari 20 tahun, dan mengatakan RIPK1 adalah regulator penting peradangan dan kematian sel.

"RIPK1 adalah molekul yang kuat," kata Profesor Silke. "Sel telah mengembangkan cara mengelola efeknya, yang meliputi membelah RIPK1 menjadi dua bagian untuk 'melucuti' molekul dan menghentikan aktivitas peradangannya. Pada penyakit autoinflamasi ini, mutasi mencegah molekul dari dibelah menjadi dua bagian, menghasilkan dalam kematian sel dan peradangan sel yang tidak terkendali. "

Profesor Silke mengatakan RIPK1 adalah protein kompleks, dengan peran dalam jalur kematian sel.

"Mutasi pada RIPK1 dapat mendorong peradangan yang terlalu banyak - seperti pada autoinflamasi dan penyakit autoimun, serta peradangan yang terlalu sedikit, yang mengakibatkan defisiensi imun. Masih banyak yang harus dipelajari tentang beragam peran RIPK1 dalam kematian sel, dan bagaimana kita dapat secara efektif menargetkan RIPK1 untuk mengobati penyakit, "kata Profesor Silke.